SACRAMENTO, California — Penelitian terbaru dari UC Davis Comprehensive Cancer Center telah mengungkapkan perubahan evolusi yang dapat menjelaskan mengapa sel-sel imun tertentu pada manusia kurang efektif dalam melawan tumor padat dibandingkan dengan primata non-manusia. Temuan ini berpotensi membuka jalan bagi pengembangan terapi kanker yang lebih efektif.

Studi ini dipublikasikan di jurnal Nature Communications. Penelitian tersebut mengungkapkan perbedaan genetik kecil pada protein imun yang disebut Fas Ligand (FasL) antara manusia dan primata non-manusia. Mutasi genetik ini membuat protein FasL lebih rentan untuk dinonaktifkan oleh plasmin, sebuah enzim yang berhubungan dengan tumor. Kerentanan ini tampaknya unik bagi manusia dan tidak ditemukan pada primata non-manusia, seperti simpanse.

“Mutasi evolusi yang terjadi pada FasL mungkin telah berkontribusi terhadap ukuran otak manusia yang lebih besar,” kata Jogender Tushir-Singh, penulis senior studi ini dan profesor asosiasi di Departemen Mikrobiologi Medis dan Imunologi. “Namun, dalam konteks kanker, ini merupakan trade-off yang tidak menguntungkan, karena mutasi ini memberikan jalan bagi tumor tertentu untuk melumpuhkan bagian dari sistem imun kita.”

FasL adalah protein membran sel imun yang memicu kematian sel terprogram yang disebut apoptosis. Sel-sel imun yang teraktivasi, termasuk sel CAR-T yang diambil dari sistem imun pasien, menggunakan proses apoptosis untuk membunuh sel kanker.

Tim UC Davis menemukan bahwa dalam gen manusia, perubahan asam amino evolusi tunggal — serin menggantikan prolin di posisi 153 — membuat FasL lebih rentan untuk dipotong dan dinonaktifkan oleh plasmin.

Plasmin adalah enzim protease yang sering meningkat dalam tumor padat agresif seperti kanker payudara triple negatif, kanker kolorektal, dan kanker ovarium.

Hal ini berarti bahwa bahkan ketika sel imun manusia diaktifkan dan siap untuk menyerang sel tumor, salah satu senjata kematian utama mereka — FasL — dapat dinetralkan oleh lingkungan tumor, mengurangi efektivitas imunoterapi.

Temuan ini dapat menjelaskan mengapa terapi berbasis CAR-T dan T-cell bisa efektif dalam kanker darah tetapi sering kali kurang berhasil dalam tumor padat. Kanker darah umumnya tidak tergantung pada plasmin untuk bermetastasis, sementara tumor seperti kanker ovarium sangat bergantung pada plasmin untuk menyebarkan kanker.

Penting untuk dicatat bahwa studi ini juga menunjukkan bahwa menghalangi plasmin atau melindungi FasL dari pemotongan dapat mengembalikan kekuatan membunuh kanker. Temuan ini bisa membuka pintu baru untuk meningkatkan imunoterapi kanker.

Dengan menggabungkan pengobatan saat ini dengan inhibitor plasmin atau antibodi yang dirancang khusus untuk melindungi FasL, para ilmuwan mungkin bisa meningkatkan respons imun pada pasien dengan tumor padat.

“Manusia memiliki tingkat kanker yang jauh lebih tinggi daripada simpanse dan primata lainnya. Ada banyak hal yang tidak kita ketahui dan masih bisa kita pelajari dari primata dan diterapkan untuk meningkatkan imunoterapi kanker pada manusia,” kata Tushir-Singh. “Bagaimanapun, ini adalah langkah besar menuju personalisasi dan peningkatan imunoterapi untuk kanker positif plasmin yang sulit diobati.”

Daftar lengkap penulis bersama dan penyandang dana tersedia dalam artikel.