Obat penurun berat badan seperti Ozempic dan Wegovy telah digunakan oleh lebih dari 15 juta orang dewasa di Amerika Serikat, yang setara dengan 4,5% dari populasi negara tersebut. Meskipun obat-obatan ini menunjukkan efektivitas dalam membantu penurunan berat badan, mereka juga memiliki beberapa kekurangan. Salah satu masalah utama adalah bahwa efeknya mungkin tidak bertahan setelah penghentian penggunaan, dan efek samping seperti osteoporosis dan kehilangan massa otot menimbulkan kekhawatiran mengenai dampak jangka panjang. Selain itu, obat-obatan ini dapat menyebabkan mual, yang sering kali membuat pasien sulit untuk melanjutkan pengobatan.

Namun, tim peneliti dari Tufts yang dipimpin oleh Krishna Kumar, Profesor Kimia Robinson, telah merancang senyawa generasi baru yang diharapkan dapat lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit. Penemuan ini dilaporkan dalam sebuah makalah di Journal of the American Chemical Society.

Saat ini, obat penurun berat badan yang tersedia di pasaran dan yang sedang dalam pengembangan biasanya menargetkan satu, dua, atau bahkan tiga reseptor hormon yang terkait dengan metabolisme glukosa dan keinginan untuk makan. Namun, tim Tufts telah mengidentifikasi target keempat yang berpotensi dapat meningkatkan strategi pengendalian berat badan lebih lanjut.

Obesitas terkait dengan lebih dari 180 kondisi penyakit yang berbeda, termasuk kanker, penyakit kardiovaskular, osteoartritis, penyakit hati, dan diabetes tipe 2. Di seluruh dunia, obesitas mempengaruhi lebih dari 650 juta orang. Kumar menjelaskan, "Apa yang mendorong kami adalah ide bahwa kami dapat merancang satu obat untuk mengobati obesitas sekaligus mengurangi risiko terkena berbagai masalah kesehatan yang mengganggu masyarakat."

Bagaimana Obat Bekerja

Setelah kita mengonsumsi makanan, usus dan otak kita memicu "pengukur bahan bakar" hormonal yang mengatur kadar glukosa dan memberi tahu kita kapan kita merasa cukup makan. Hormon yang disebut glucagon-like peptide 1 (GLP-1) dilepaskan untuk membantu merangsang produksi insulin dan penyerapan glukosa dalam otot dan jaringan lainnya. Dengan sel-sel kini terisi bahan bakar, kadar glukosa dalam darah kembali normal.

Ozempic memanfaatkan GLP-1 dengan modifikasi kecil untuk meningkatkan ketersediaannya dalam aliran darah. Keberhasilannya dalam mengontrol kadar glukosa darah telah mendorong American Diabetes Association untuk merekomendasikannya serta obat-obatan berbasis GLP-1 lainnya sebagai perawatan injeksi lini pertama untuk diabetes, mengungguli insulin.

Namun, GLP-1 juga berfungsi langsung di otak, membuat kita merasa kenyang setelah makan, dan memperlambat laju pengosongan isi lambung ke usus, menciptakan pelepasan nutrisi dan glukosa ke dalam aliran darah yang lebih teratur. Itulah sebabnya GLP-1 juga sangat populer sebagai pengobatan penurun berat badan.

Meski begitu, GLP-1 bukanlah strategi obat yang sempurna untuk penurunan berat badan. "Masalah terbesar dengan obat GLP-1 adalah bahwa mereka harus disuntikkan sekali seminggu, dan dapat menyebabkan rasa mual yang sangat kuat," kata Kumar. "Sekitar 40% orang yang menggunakan obat ini menyerah setelah bulan pertama."

Hormon kedua yang dilepaskan setelah makan adalah glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Hormon ini juga membuat kita merasa kenyang setelah makan. GIP memiliki struktur yang mirip dengan GLP-1, sehingga alih-alih memberikan dua obat terpisah, para peneliti menciptakan satu peptida yang menggabungkan elemen struktural dari keduanya – yang dikenal dalam pengembangan obat sebagai chimera. Obat tersebut, yang disebut Mounjaro atau Zepbound (nama merek untuk tirzepatid), memiliki manfaat tambahan berupa pengurangan mual yang signifikan. Sebagai pengobatan yang lebih tolerable, obat ini mungkin mengungguli Ozempic di pasar penurunan berat badan.

"Selanjutnya ada hormon ketiga, yaitu glukagon," lanjut Kumar. "Secara paradoks, glukagon sebenarnya meningkatkan kadar glukosa darah, tetapi pada saat yang sama meningkatkan pengeluaran energi dalam sel-sel tubuh, meningkatkan suhu tubuh, dan menekan nafsu makan." Dengan menambahkan glukagon ke dalam campuran, GLP-1 dan GIP akhirnya dapat menetralkan efek peningkatan glukosa dari glukagon, sehingga fungsi ketiga hormon ini dapat bekerja sama untuk meningkatkan penurunan berat badan.

Glukagon juga mirip dalam struktur dengan GLP-1 dan GIP, sehingga pengembang obat menciptakan peptida chimera tunggal yang menggabungkan elemen ketiga hormon tersebut, yang dapat dikenali oleh ketiga reseptor terpisah mereka. Obat tersebut, yang disebut retatrudide, saat ini sedang dalam uji klinis yang menunjukkan hasil penurunan berat badan yang lebih besar (hingga 24%) dibandingkan dengan obat GLP-1 asli (6-15%).

Mencapai Standar Emas Penurunan Berat Badan dengan Target Keempat

Kumar menjelaskan, "Tujuan yang ingin dicapai orang adalah operasi bariatrik." Prosedur bedah ini secara signifikan mengurangi ukuran lambung, dan dapat mencapai penurunan berat badan yang bertahan lama hingga 30%. "Bagi individu dengan obesitas persisten dan kondisi terkait yang berpotensi mematikan, prosedur ini menjadi perawatan yang diperlukan meskipun bersifat invasif."

Obat penurun berat badan yang dapat disuntikkan saat ini masih belum memenuhi standar emas tersebut, sehingga para ahli kimia Tufts fokus pada perancangan obat yang dapat cocok dengan hasil penurunan berat badan sebesar 30%.

"Ada satu hormon lagi yang ingin kami masukkan untuk melengkapi kuartet pengendalian berat badan," kata Tristan Dinsmore, mahasiswa pascasarjana di laboratorium Kumar dan penulis utama studi tersebut. "Hormon tersebut disebut peptide YY (PYY). Molekul ini juga disekresikan oleh usus setelah kita makan, dan fungsinya adalah untuk mengurangi nafsu makan dan memperlambat proses pengosongan makanan dari lambung, tetapi melalui mekanisme yang berbeda dari GLP-1 atau GIP. Ini juga mungkin terlibat dalam 'membakar' lemak secara langsung."

PYY berasal dari kelas hormon yang terpisah dan tidak berhubungan secara struktural dengan ketiga hormon sebelumnya, sehingga mencampurkan strukturnya ke dalam peptida chimera yang juga meniru GLP-1, GIP, dan glukagon tidaklah mudah. Sebagai alternatif, tim Tufts berhasil menggabungkan dua segmen peptida secara end-to-end, menciptakan kandidat klinis baru yang 'tetra-fungsi'.

Martin Beinborn, akademisi tamu di Departemen Kimia, menyatakan, "Salah satu keterbatasan obat yang ada saat ini adalah variasi individu, mungkin termasuk bagaimana orang mengekspresikan reseptor target atau merespons hormon yang bersangkutan, dapat mengakibatkan hasil penurunan berat badan yang kurang dari yang diharapkan bagi banyak pasien. Dengan menargetkan empat reseptor hormon yang berbeda secara bersamaan, kami berharap dapat meningkatkan peluang untuk merata hasil seperti ini menuju pencapaian efektivitas keseluruhan yang lebih besar dan lebih konsisten."

"Masalah kedua adalah bahwa pasien cenderung kembali menambah berat badan setelah menghentikan obat GLP-1 yang tersedia saat ini," lanjut Beinborn, yang mencatat bahwa perubahan gaya hidup seharusnya menjadi pelengkap pengobatan. Pendekatan dua arah ini tidak hanya mendukung pencapaian dan pemeliharaan berat badan target, tetapi juga dapat membantu mempertahankan massa tulang dan otot. "Studi terbaru menunjukkan bahwa rebound berat badan setelah penghentian obat tertunda dengan mimetik GLP-1 yang lebih baru dan lebih efektif," katanya. "Dari pengamatan ini, bisa jadi kita dapat berspekulasi bahwa chimera multi-hormon seperti yang kami temukan dapat membawa kita lebih dekat ke standar operasi bariatrik untuk penurunan berat badan yang bertahan lama."