Ilmuwan telah lama mengetahui bahwa lambung berkomunikasi dengan otak, tetapi dua studi terbaru dari peneliti Rutgers Health menunjukkan bahwa percakapan ini lebih seperti tarik ulur, dengan satu sisi mendorong untuk menggigit lagi, sementara sisi lain memberi sinyal 'cukup'.

Dalam kedua makalah yang diterbitkan di jurnal Nature Metabolism dan Nature Communications, para peneliti melacak diagram pengkabelan yang saling melengkapi antara lapar dan kenyang dengan cara yang dapat memperbaiki obat penurun berat badan yang populer saat ini dan mengurangi efek sampingnya.

Studi pertama, yang dipimpin oleh Zhiping Pang dari Pusat NeuroMetabolisme Sekolah Kedokteran Robert Wood Johnson, mengidentifikasi seberkas neuron tipis yang menghubungkan hipotalamus ke batang otak. Sel-sel ini dilengkapi dengan reseptor GLP-1, yaitu protein yang ditiru oleh obat penurun berat badan seperti Ozempic. Ketika tim Pang merangsang jalur ini dengan pulsa cahaya, tikus yang sudah kenyang berhenti makan; sebaliknya, ketika mereka menonaktifkan sirkuit atau menghapus reseptor, hewan tersebut mengalami penambahan berat badan. Puasa melemahkan koneksi ini, hingga ledakan GLP-1 alami atau sintetis mengembalikannya.

"Sinaps ini seperti tombol volume yang hanya berfungsi ketika cadangan energi rendah," kata Pang, memperingatkan bahwa obat yang menjaga sinyal tetap tinggi sepanjang waktu bisa mengganggu ritme normal otak dan menciptakan beberapa efek samping dari obat GLP-1 seperti mual, muntah, sembelit, diare, atau kehilangan massa otot.

Untuk makalah lainnya, Mark Rossi, yang juga memimpin Pusat NeuroMetabolisme bersama Pang, menggambarkan sirkuit yang memicu rasa lapar. Timnya melacak neuron penghambat di stria terminalis ke sel-sel serupa di hipotalamus lateral. Ketika peneliti mengaktifkan koneksi ini, tikus yang tiba-tiba lapar akan berlari menuju air gula; namun ketika mereka memblokirnya, hewan tersebut bersantai meskipun setelah puasa panjang.

Hormon-hormon memodulasi efek ini. Suntikan ghrelin, yang merupakan pengirim pesan lapar dari usus, meningkatkan pencarian makanan, sementara leptin, sinyal kenyang, menghentikannya. Tikus yang terlalu banyak makan secara bertahap kehilangan respons ini, tetapi nyatanya kembali setelah mereka menjalani diet yang menurunkan berat badan mereka.

"Jalur Pang menurunkan nafsu makan, sementara jalur kami mendorongnya," jelas Rossi. Meskipun sirkuit ini berada di sudut berbeda dari otak, anggota kedua tim melihat prinsip yang sama: Status energi dengan cepat mengubah sinaps. Selama puasa, sirkuit lapar menjadi lebih sensitif sementara sirkuit kenyang melonggar; setelah makan, hubungan ini terbalik.

Ini adalah pertama kalinya peneliti mengamati mekanisme tarik-ulur beroperasi di jalur paralel, sebuah pengaturan yin-yang yang mungkin menjelaskan mengapa diet dan obat yang hanya mengatasi satu sisi dari persamaan sering kali kehilangan efektivitas seiring waktu, serta membantu dalam pembuatan obat yang lebih baik dibandingkan generasi obat GLP-1 saat ini.

Obat-obatan yang meniru GLP-1 seperti Wegovy dan Zepbound dapat memicu penurunan berat badan dua digit tetapi juga mual, diare, dan dalam beberapa kasus, kehilangan massa otot. Data Pang menunjukkan bahwa terapi yang hanya menargetkan sirkuit batang otak dan menghindari organ perifer dapat membatasi makan tanpa efek samping. Sebaliknya, pekerjaan Rossi menunjukkan bahwa mengembalikan respons tubuh terhadap hormon pengatur rasa lapar ghrelin dapat membantu para pelaku diet yang mengalami plateau setelah berbulan-bulan mengurangi kalori.

Kedua proyek ini mengandalkan alat modern biologi saraf - optogenetik untuk menembakkan akson dengan cahaya laser, kemogenetik untuk menonaktifkan mereka, fotometri serat optik untuk mengamati pulsa kalsium, dan rekaman patch-clamp tradisional untuk memantau sinaps tunggal. Teknik-teknik tersebut memungkinkan para peneliti untuk mengatur jalur individu dengan presisi yang baru saja menjadi mungkin.

Pekerjaan lanjutan dari kedua tim akan menjelajahi lebih banyak pertanyaan yang dapat meningkatkan desain obat. Pang ingin mengukur pelepasan GLP-1 secara real-time untuk melihat apakah ledakan singkat, bukan paparan konstan, cukup untuk menenangkan nafsu makan. Rossi sedang mengatalogkan identitas molekuler dari sel-sel pemicu lapar yang ditelitinya dengan harapan menemukan target obat yang dapat mengarahkan keinginan tanpa menghancurkan kesenangan dalam makan.

"Anda ingin menjaga fleksibilitas sistem ini," kata Rossi. "Ini adalah perbedaan antara meredupkan lampu dan mematikannya."

Memberikan kesempatan pada otak untuk menyeimbangkan kembali keinginan untuk makan atau berhenti makan sepanjang hari, alih-alih menggunakan obat untuk menjaga keinginan tetap rendah, mungkin menjadi komponen penting dalam resep penurun berat badan di masa depan.